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空间转录组文献总结（五）：肌萎缩性侧索硬化分子病理学时空动态

2020-06-24

题目：Spatiotemporal dynamics of molecular pathology in amyotrophic lateral sclerosis

发表期刊：Science

影响因子：41.037

发表时间：2019年4月5日

研究背景

肌萎缩侧索硬化症(ALS)引起的瘫痪是由于运动神经元退化导致骨骼肌失神经所致。运动神经元和胶质细胞之间的相互作用导致运动神经元丧失，但在完整的脊髓组织中驱动这些过程的分子事件的时空顺序仍然知之甚少。

研究思路

作者使用空间转录学来获得小鼠脊髓在疾病过程中的基因表达量，以及ALS患者的死后组织的基因表达量，来描绘ALS的潜在分子机制。确定了路径动力学，区分了早期时间点小胶质细胞和星形胶质细胞群体之间的区域差异，并识别了ALS小鼠模型和人类死后脊髓之间共享的几条转录路径的扰动。

研究结果

采用ALS小鼠（G93A）和野生型小鼠（WT），取发病前、早期症状开始、有症状和疾病末期等四个时间点的腰椎脊髓组织（L3—L5）进行空间转录组测序，获得基因表达的空间转录图谱，然后采用ALS患者死后的腰椎和颈椎脊髓的组织切片进行空间转录组测序来描绘基因的表达。共收集了来自67只小鼠1165个组织切片的76136个空间基因表达测量值（spatial gene expression measurement，SGEM）和来自7名ALS患者80个组织切片的61031个SGEM。

1. 小鼠脊髓基因的空间表达图谱分析了ALS发生过程中基因表达的特异性区域和时间表达模式，发现小胶质细胞功能障碍早在症状出现之前就发生了，在ALS中先于星形胶质细胞功能障碍，并且靠近运动神经元。进一步研究小胶质细胞激活的时空动力学，并聚焦到了TREM2的机制。发现TREM2和TYROBP介导的信号传递是小胶质细胞基因表达与疾病相关变化的早期步骤，并揭示了这些变化的时空顺序。

2. 对小鼠空间转录组数据进行了无偏共表达分析。根据每个模块的细胞类型特定的表达模式，将每个模块的基因分组，从而产生子模块。因此分析确定了区域性星形胶质细胞群体特有的基因表达程序，这些程序显示出不同的、与疾病相关的时空动力学，并且不同地依赖于胆碱能自噬。

3. 人类ALS患者脊髓组织空间转录组分析发现与小鼠的区域表达模式类似，即肌萎缩侧索硬化症病理的严重程度与接近症状起病部位有关。

图. 肌萎缩侧索硬化症疾病进展过程中基因表达的时空动态研究

（引自原文）

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